景初二年(238)正月，明帝下诏命太尉司马懿统率大军征讨割据辽东的叛将公孙渊。二月十一日，提升大中大夫韩暨为司徒。二十一日，月犯心距星，又犯心中央大星。四月九日，司徒韩暨死。十一日，朝廷划出沛国的萧、相、竹邑、符离、蕲、钅至、龙亢、山桑、氵交、虹等十县设汝阴郡。宋县和原属陈郡的苦县划归谯郡，以沛、杼秋、公丘、彭城丰国、广戚五县合成沛王国。十九日，实行大赦。五月十五日，月再犯心距星，继而再犯中央大星。六月，撤销渔阳的狐奴县，恢复其安乐县的名称。八月，烧当羌王芒中、注诣等人率部反叛，凉州刺史指挥诸郡兵马征讨，大获全胜，并斩杀了注诣。二十四日，彗星在张宿出现。九月七日，太尉司马懿挥师将公孙渊包围在襄平，全歼叛军，公孙渊的首级被砍下送到洛阳示众。辽东叛乱被平息，诸郡重新归属于朝廷。十一月，朝廷评论讨伐公孙渊中将士们的功劳，自太尉司马懿以下立功者增邑封爵各有等级。当初朝中商议派出司马懿统兵讨伐公孙渊时，准备以四万兵马出征。群臣都以为出动四万兵马过多，军费开支及后勤粮草都难以维持。明帝坚持说：“漫长四千里的军事征伐，虽说可以出其不意以奇制胜，但毕竟还是要以强大的军事实力为后盾。如此大规模的战事出兵四万并不为多，不应过于计较军费开支的多少。”于是仍以四万大军出征辽东。待司马懿率师抵达辽东后，又赶上大雨连绵，无法展开对公孙渊的攻势。朝中群臣又议论说魏军不一定能最后打败公孙渊，应该传令让司马懿退兵。明帝不为这些议论所动，告诫群臣说：“司马太尉统兵善于随机应变，有勇有谋，我相信用不了多时我一定能够活捉公孙渊。”后来果真如此。九月二十四日，任命司空卫臻为司徒，司隶校尉崔林为司空。闰月，月犯心中央大星。十二月八日，明帝病。二十四日，册立皇后，赐天下男子各进爵二级，鳏寡孤独无靠者由官府赐给粮食。又下诏任命燕王曹宇为大将军。二十七日，免去曹宇大将军之职，另以武卫将军曹爽代替。
当初在青龙三年(235)，寿春某农夫之妻自称是天神所派，应安置在皇宫中，为帝王驱灾避邪，纳福增寿。她取水给犯病的人喝，饮者多能治愈，用水给人清洗疮口，也能收到明显的效果。明帝很惊异，于是专门为她在后宫修建了住处，又下诏书褒扬她的才能，很是宠爱了一阵子。等到明帝病重，饮她的神水却不见效果，明帝一怒之下令人将她杀掉。景初三年(239)正月初一，太尉司马懿率师从辽东回到黄河以北的河内郡驻扎。明帝传令以驿马急召司马懿入朝。待司马懿匆匆赶到，马上被引入内宫。明帝拉着他的手嘱咐说：“我的病看来是没治了。现在把后事托付给您。你和大将军曹爽共同辅佐太子吧!我在死前能见到你，也没什么遗憾的了。”司马懿恸哭，连连磕头，答应了明帝托付的嘱咐。当天，明帝驾崩于洛阳宫嘉福殿，年仅三十六岁。正月二十七日，被安葬在高平陵。